Bệnh bạch cầu kinh dòng tủy (CML)

Sinh lý bệnh

Nhiễm sắc thể Philadelphia (Ph) có trong 90 đến 95% trường hợp bệnh bạch cầu tủy mãn tính. Nhiễm sắc thể Ph là sản phẩm của sự chuyển đoạn nghịch đảo giữa nhiễm sắc thể 9 và nhiễm sắc thể 22, t (9; 22). Đó là trao đổi đoạn, trong đó một phần nhiễm sắc thể số 9 chứa gen ung thư c-abl được chuyển lên nhiễm sắc thể số 22 và kết hợp với gen BCR. Gen tổng hợp tinh bột BCR-ABL chịu trách nhiệm sản xuất protein bcr-abl tyrosine kinase.

protein bcr-abl có hoạt tính tyrosine kinase không được kiểm soát, làm mất tác dụng của sự tăng sinh tế bào, làm giảm sự bám dính của các tế bào bạch cầu vào tủy xương và bảo vệ tế bào khỏi chết tế bào theo chương trình (apoptosis).

CML xảy ra khi tế bào tiền thân tạo máu vạn năng bất thường bắt đầu sản xuất quá mức tế bào dòng tủy, hạt chủ yếu ở tủy xương, nhưng cũng ở các vị trí ngoại tủy (ví dụ lá lách, gan). Mặc dù sự sản xuất dòng hạt chiếm ưu thế hơn, nhưng dòng tân sản bao gồm các hồng cầu, mẫu tiểu cầu, mô nô và thậm chí cả tế bào B, T. Các tế bào gốc bình thường được giữ lại và có thể xuất hiện sau khi thuốc ức chế dòng CML.

Không được điều trị, CML trải qua 3 giai đoạn:

  • Giai đoạn mãn tính: Thời kỳ ủ bệnh ban đầu có thẻ từ 5-6 năm.

  • Giai đoạn tăng tốc: Điều trị thất bại, thiếu máu tăng dần, giảm tiểu cầu tiến triển hoặc tăng tiểu cầu, lách to hơn, sư phát triển dòng, tăng bạch cầu ưa baso máu, tăng blast tủy xương và máu (lên đến 19%).

  • Giai đoạn blast (chuyển cấp): Tích lũy các blast ở các vị trí ngoại tủy (ví dụ xương, CNS, hạch, da), blast máu hoặc tủy tăng ≥ 20%

Giai đoạn blast dẫn đến các biến chứng tràn lan tương tự như bệnh bạch cầu cấp, bao gồm nhiễm khuẩn và chảy máu. Một số bệnh nhân tiến triển trực tiếp từ giai đoạn mạn tính đến giai đoạn blast.

Triệu chứng và Dấu hiệu

Khoảng 85% bệnh nhân CML có trong giai đoạn mãn tính. Bệnh nhân thường không triệu chứng giai đoạn sớm, với những triệu chứng không đặc hiệu (như mệt mỏi, suy yếu, chán ăn, sụt cân, đổ mồ hôi ban đêm, cảm giác đầy bụng đặc biệt là ở phần tư bên trái, viêm khớp do gút, các triệu chứng của bệnh leukostasis như ù tai, sững sờ và mày đay), có thể dẫn đến việc làm xét nghiệm.

Các triệu chứng ban đầu là xanh, dễ chảy máu, dễ bị bầm tím, và hạch to không thường xuyên, nhưng lách to trung bình hoặc rất to là phổ biến (60 đến 70% trường hợp). Với sự tiến triển của bệnh, lách có thể to lên, và có thể có xanh và chảy máu. Sốt, hạch to đáng kể, nốt nhú trên da là những dấu hiệu xấu.

Chẩn đoán

  • Công thức máu toàn phần

  • Xét nghiệm tủy xương

  • Xét nghiệm di truyền (nhiễm sắc thể Ph)

Bệnh bạch cầu dòng tủy mãn tính thường được nghi ngờ nhất dựa trên một CBC bất thường thu được một cách tình cờ hoặc trong quá trình đánh giá lách to. Số lượng bạch cầu tăng cao, thông thường < 50,000/mcL (≤ 50 × 109/L) ở bệnh nhân không triệu chứng và 200.000/mcL (200 × 109/L) to 1,000,000/mcL (1,000 × 109/L) ở bệnh nhân có triệu chứng. Bạch cầu đa nhân trung tính (bạch cầu thay đổi trái), bệnh bạch hầu và tăng bạch cầu ái toan là phổ biến. Số lượng tiểu cầu bình thường hoặc tăng vừa phải và ở một số bệnh nhân tăng tiểu cầu là triệu chứng nhập viện. Mức Hb thường là > 10 g/dL (> 100 g/L).

Tiêu bản máu ngoại vi có thể giúp phân biệt CML với tăng bạch cầu do các nguyên nhân khác. Trong CML, trên tiêu bản máu ngoại vi thấy các tế bào bạch cầu hạt chưa trưởng thành cũng như tăng bạch cầu ưa acid và ưa baso. Tuy nhiên, ở bệnh nhân có số lượng bạch cầu ≤ 50.000/mcL (≤ 50 × 109/L) và thậm chí ở một số người có số lượng bạch cầu cao hơn, bạch cầu hạt chưa trưởng thành có thể không được nhìn thấy.

Xét nghiệm tủy xương nên được thực hiện để đánh giá karyotype (nhiễm sắc thể) cũng như mật độ tế bào và mức độ xơ tủy.

Chẩn đoán được xác định bằng cách tìm ra nhiễm sắc thể Ph trong các mẫu xét nghiệm di truyền tế bào hoặc phân tử. Kỹ thuật di truyền tế bào cổ điển không phát hiện NST Ph ở 5% bệnh nhân, nhưng sử dụng phương pháp lai huỳnh quang lai tại chỗ (FISH) -PCR) có thể xác nhận chẩn đoán.

Trong giai đoạn tăng tốc của CML, thiếu máu và giảm tiểu cầu thường phát triển. Có thể tăng bạch cầu ưa baso và thiếu sự trưởng thành của bạch cầu hat. Tỷ lệ tế bào chưa trưởng thành có thể tăng lên. Trong tủy xương, xơ có thể phát triển và có thể thấy các nguyên bào sắt trên kính hiển vi. Sự phát triển của dòng tân sản có thể liên quan đến sự phát triển các bất thường karyotype mới, thường là thêm một nhiễm sắc thể số 8 hoặc 17q [i(17q)].

Tiến triển tiến triển hơn có thể dẫn đến một giai đoạn blast với nguyên tủy bào (60% bệnh nhân), nguyên bào lympho (30%), và nguyên mẫu tiểu cầu (10%) và hiếm khi là nguyên bào hồng cầu. Trong 80% số bệnh nhân này, thường có thêm bất thường về nhiễm sắc thể.

Tiên lượng

Với việc sử dụng tyrosin kinase, tỷ lệ sống hiện tại là > 90% 5 năm sau khi chẩn đoán giai đoạn mạn tính CML. Trước khi dùng imatinib, với điều trị, 5 đến 10% bệnh nhân chết trong vòng 2 năm chẩn đoán; 10 đến 15% chết sau mỗi năm.. Tỷ lệ sống trung bình từ 4 đến 7 năm. Hầu hết (90%) tử vong trong giai đoạn blast hoặc giai đoạn tăng tốc. Thời gian sống trung bình sau giai đoạn blast là 3 đến 6 tháng hoặc lâu hơn nếu có lui bệnh.

Điều trị

  • Chất ức chế tyrosine kinase

  • Đôi khi, cấy ghép tế bào gốc dị sinh

điều trị bạch cầu tủy mạn tính phụ thuộc vào giai đoạn chính xác của bệnh. Chất ức chế tyrosine kinase (ví dụ, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) không phải là thuốc chữa bệnh nhưng là lựa chọn điều trị ban đầu cho bệnh nhân trong giai đoạn này. Chất ức chế tyrosine kinase đôi khi cũng được sử dụng trong giai đoạn tăng tốc hoặc nổ. Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loài được dành riêng cho những bệnh nhân CML giai đoạn nhanh hoặc giai đoạn sớm hoặc những người có khả năng kháng các thuốc ức chế tyrosine kinase.

Ngoại trừ khi ghép tế bào gốc thành công, không có điều trị khỏi bệnh. Tuy nhên, chất ức chế tyrosine kinase tồn tại kéo dài. Một số bệnh nhân có thể ngừng thuốc ức chế tryrosine kinase và vẫn giữ được lui bệnh. Sự bền vững của những sự lui bệnh này vẫn rõ cơ chế.

Chất ức chế tyrosine kinase BCR-ABL oncogene, chịu trách nhiệm về việc gây bệnh CML. Những loại thuốc này có hiệu quả đáng kể trong việc loại bỏ hoàn toàn về huyết học và di truyền tế bào của CML dương tính với nhiễm sắc thể Ph (Ph + CML) và rõ ràng là vượt trội so với các phác đồ thuốc khác (ví dụ, interferon có hoặc không có cytarabine).

Response to TKI therapy Đáp ứng với liệu pháp TKI là yếu tố tiên lượng quan trọng nhất đối với bệnh nhân CML. Phản ứng của bệnh nhân được đo tại thời điểm ban đầu và sau đó là 3 tháng, 6 tháng và 1 năm. Đáp ứng có thể được đánh giá bằng xét nghiệm phân tử (đo lường BCR-ABL) hoặc xét nghiệm tế bào học (đo lường các tế bào nhiễm sắc thể Ph +), nhưng cả hai đều được khuyến cáo. Một đáp ứng phân tử chính được định nghĩa là BCR-ABL máu < 1/1000 (hoặc ít hơn) giá trị dự kiến cho CML không được điều trị. Nếu, sau 12 tháng, đáp ứng phân tử chính đạt được, đáp ứng có thể được theo dõi mỗi 3 đến 6 tháng bằng phản ứng chuỗi polymerase định lượng theo thời gian thực của protein BCR-ABL; xét nghiệm tế bào học chỉ được yêu cầu trong trường hợp thất bại hoặc nếu không có xét nghiệm phân tử chuẩn.

Hiếm khi, các thuốc khác được sử dụng làm giảm nhẹ trong CML. Những loại thuốc này bao gồm hydroxyurea, busulfan, và interferon tái tổ hợp hoặc interferon pegylated. Lợi ích chính của hydroxyurea là làm giảm chứng lách to và bệnh lý đau đớn và kiểm soát gánh nặng của khối u để giảm tỷ lệ mắc hội chứng ly giải khối u và bệnh gút. Không có loại thuốc nào trong số này dường như kéo dài sự sống, mặc dù interferon có thể tạo ra sự thuyên giảm trên lâm sàng ở khoảng 19% bệnh nhân.

Đồng nhiễm ghép tế bào gốc, vì độc tính của nó và vì hiệu quả của chất ức chế tyrosine kinase, được sử dụng có chọn lọc. Ghép được dành riêng cho những bệnh nhân có CML tăng tốc hoặc kháng pha nhanh với thuốc ức chế BCR-ABL. Ghép tủy có thể chữa bệnh.

Tags:

Share This Post